‘나쁜 콜레스테롤’이라고도 불리는 저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤 수치를 높인다고 알려진 ‘PCSK9 단백질’이 염증을 유발해 심혈관질환 또한 악화시킨다는 연구 결과가 나왔다. 국내 연구진이 최초로 밝혀낸 이 연구를 활용하면 콜레스테롤 조절뿐 아니라 심혈관질환 예방에도 효과적인 신약을 개발할 수 있을 것으로 전망된다.
서울대병원 순환기내과 김효수 교수팀(의생명연구원 장현덕 교수, 인스타 팔로워 늘리기 신다솜 박사, 김성찬 박사과정)은 실험용 생쥐와 인간세포 실험을 통해 PCSK9 단백질의 새로운 작용 메커니즘을 확인한 연구 결과를 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈’에 발표했다.
LDL 콜레스테롤은 세포막이나 호르몬의 재료로 쓰이는 필수 물질이지만 혈관 벽에 달라붙어 축적되면 혈관이 좁아지고 딱딱해지는 죽상경화증을 유발하며, 심근경색이나 뇌경색까지 부를 수 있다. 이 콜레스테롤은 간세포 표면의 ‘LDL 수용체’와 결합해 분해된 후 담즙으로 배출돼야 혈중 콜레스테롤 수치가 낮아진다. 그러나 간세포에서 분비되는 PCSK9 단백질은 LDL 수용체와 결합해 이 수용체를 파괴한다. 때문에 LDL 콜레스테롤 배출이 불가능해지면 죽상경화증이 악화될 수 있다.
연구진은 PCSK9이 LDL 수용체를 파괴하는 과정 중 ‘CAP1’ 단백질이 필수적이라는 사실을 규명한 앞선 연구를 바탕으로, 이번 실험에선 PCSK9의 또 다른 죽상경화증 악화기전을 발견했다. 먼저 생쥐를 대상으로 한 실험을 실시한 데 이어 인체 세포 실험을 시행한 결과, PCSK9 단백질이 CAP1과 결합해 단핵구를 흥분시켜 염증이 활성화된다는 점을 규명했다. LDL 콜레스테롤 수치를 높이는 단백질이 죽상경화증을 비롯해 염증에서 기인한 다른 심혈관질환을 악화시키는 구체적 과정이 밝혀진 것이다.
이 결과를 바탕으로 연구진은 PCSK9와 CAP1의 결합을 차단하는 차단제 개발에 들어갔다고 밝혔다. 이 차단제의 효과를 분석한 결과, 기존의 치료제와는 달리 염증을 통제하는 효과가 있는 것으로 나타났다. 또 관상동맥질환이 있는 환자에겐 혈중 PCSK9 농도가 높아지면서 염증을 일으키는 활성화 정도도 비례해 높아지는 것으로 나타났다.
김효수 교수는 본 연구는 PCSK9 단백질이 죽상경화증 악화에 있어 콜레스테롤 상승 및 염증 유발이라는 2가지 나쁜 작용 기전을 갖고 있음을 최초로 밝혀 의미가 크다며 현재 시판되고 있는 PCSK9 억제항체인 에볼로큐맵 피하주사제는 콜레스테롤은 낮출 수 있으나 염증 통제 효과는 없는 반면, 연구팀이 개발 중인 차단제는 2가지 효과를 모두 발휘할 수 있다는 것이 가장 큰 장점이라고 말했다.